Simeone nació el 28 de abril de 1970 en Buenos Aires, Argentina, se crio en el barrio de San Nicolás. Cuanto tan solo era un niño le apodaron Cholo porque la forma que tenía de jugar le recordaba a un ex jugador del Boca Juniors: Carmelo Simeone, quien, sin parentesco alguno con él, recibió el mismo apodo.
Diego Simeone fue elegido el 23 de diciembre de 2011 como nuevo entrenador del Atlético de Madrid. El 17 de mayo de 2013, el Atlético se proclamó campeón de la Copa del Rey, y el 18 de mayo de 2014, campeón de la Liga española en la última jornada frente al F.C. Barcelona. Con Simeone, el Atlético obtuvo 90 puntos en la Liga, superando su récord de 87 en 1996, por lo que la temporada 2013-14 fue la más exitosa en la historia del club.
El 16 de mayo de 2018, el Atlético de Madrid logró la Europa League con una superioridad absoluta sobre el Marsella (3-0). Antoine Griezmann marcó los dos primeros goles y el capitán Gabi hizo el tercero en los momentos finales. Entró unos minutos en el campo de juego Fernando Torres, despidiéndose del club con un título.
El 15 de agosto de 2018, el Atlético de Madrid logró la Supercopa de Europa tras vencer en la prórroga al Real Madrid quedando en un 2-4 definitivo, consiguiendo así la tercera para las vitrinas atléticas.
El 14 de febrero de 2019, se anunció que el Atlético de Madrid y Simeone habían firmado un contrato hasta el año 2022.
Casado con Carolina con quien tuvo tres hijos, Gianluca, Giovanni y Giuliano. Pareja de Carla Pereyra desde 2014, con quién tuvo a su hija Francesca.
